Naujausi tyrimai nustatė, kad Porphyromonas Gingivalis, pagrindinis lėtinio periodontito patogenas, Alzheimerio ligos (AD) pacientų smegenyse. Šis atradimas daro didelę įtaką AD patogenezei suprasti ir potencialias gydymo strategijas.

Pagrindinės išvados

1. Buvimas smegenyse: P. gingivalis ir jo toksiškos proteazės, žinomos kaip gingipainos, buvo rasta AD sergančių pacientų smegenyse. Šių proteazių lygiai koreliavo su Tau ir ubiquitino patologija, kuri yra AD požymiai.
2. Infekcija ir neurotoksiškumas: Burnos infekcija P. gingivalis pelėse paskatino smegenų kolonizaciją ir padidėjo Aβ1–42, amiloidinių plokštelių komponentas, gamybą. Įrodyta, kad gingipainai yra neurotoksiniai, turintys įtakos Tau – baltymui, būtinam normaliai neuronų funkcijai.
3. Inhibitorių vystymasis: Tyrėjai suprojektavo mažų molekulių inhibitorius, nukreiptus į gingipainus. Šie inhibitoriai sumažino bakterijų apkrovą smegenyse, užblokavo Aβ1–42 gamybą, sumažino neuroinfekciją ir išgelbėjo hipokampo neuronus.

Diskusija

Tyrime pateikiami įrodymai, kad P. gingivalis ir gingipainai vaidina pagrindinį vaidmenį AD patogenezėje. P. gingivalis DNR ir gingipain antigenų buvimas AD smegenyse rodo, kad smegenų infekcija P. gingivalis yra ankstyvas įvykis, o ne dėl prastos dantų priežiūros ar vėlyvos stadijos ligos. Ši infekcija gali būti aptikta klinikinių AD sergančių pacientų smegenų skystyje (CSF), rodančioje centrinės nervų sistemos dalyvavimą.

P. gingivalis smegenyse ir CSF PGR analizė neišskiria padermių, todėl reikia atlikti tolesnius tyrimus, kad būtų galima nustatyti konkrečius padermes ir jų virulentiškumą. Be to, kita rūšis, Porphyromonas Gulae, žinoma, kad gamina danteną, gali prisidėti prie dantenų apkrovos AD smegenyse.

Tyrimas patvirtina koncepciją, kad Aβ yra antimikrobinis peptidas. Lėtinė P. gingivalis infekcija gali sukelti ilgalaikį aukštą antimikrobinio Aβ kiekį, kuris gali būti toksiškas šeimininko ląstelėms. Sumažinti Aβ lygį gydant P. gingivalis infekciją gali būti naudinga. Dauno sindromo (DS) pacientai, kuriems labai paplitusi demencija su Alzheimerio tipo patologija, taip pat rodo reikšmingą P. gingivalis kolonizaciją, o tai rodo ryšį tarp P. gingivalis infekcijos ir ankstyvojo pažinimo sumažėjimo DS.

P. gingivalis gali patekti į smegenis įvairiais keliais, įskaitant monocitų infekciją, tiesioginę endotelio ląstelių infekciją ar plinta kaukolės nervais. Kartą smegenyse P. gingivalis per daugelį metų gali pasklisti lėtai, panašiai kaip tau patologija, kuri taip pat plinta iš neurono į neuroną.

Tau yra dantenų proteolizės taikinys, o gingipainai gali paskatinti kompensacinį tau gamybos padidėjimą. Reikia atlikti papildomus tyrimus, kad būtų galima nustatyti, ar Gingipaino sukurtose Tau fragmentai gali paskatinti Tau gijų formavimąsi in vivo.

Tyrime taip pat pabrėžiama genetinių veiksnių, tokių kaip APOE4, svarbą AD jautrumui. APOE4 gali būti jautresnis dantenų skilimui, todėl sumažėja imuninė funkcija ir neurotoksiniai fragmentai. Genetiniai radiniai, siejantys įgimtus imuninio atsako genus su AD jautrumu, tokiais kaip TREM2, TLR4, CR1 ir NLRP3, pabrėžia imuninio atsako reikšmę AD patogenezėje.

Papildomos įžvalgos

P. gingivalis sukelia TREM1 geno ekspresiją, o su TREM1 su ADS susijusių alelių nešiotojai gali turėti sumažėjusį sugebėjimą reaguoti į P. gingivalis infekciją. TREM1 yra dantenų proteolizės taikinys, kuris gali sukelti lėtinį uždegimą. Norint nustatyti, ar TREM2 yra panašiai paveiktas, reikia atlikti papildomus tyrimus.

Uždegiminės, kurios aktyvuotos AD smegenyse, vaidina įgimto imuninio atsako vaidmenį. P. gingivalis moduliuoja uždegiminį aktyvumą, sukeliantį Aβ apnašų susidarymą per NLRP3 uždegimo aktyvaciją. P. gingivalis OMV, praturtintas dantenų, skatina NLRP3 uždegiminį aktyvaciją ir ASC -Speck formavimąsi, sukeldamas ląstelių mirtį per piroptozę.

Plataus spektro antibiotikai neapsaugo nuo P. gingivalis sukeltos ląstelių mirties, tuo tarpu gingipaino inhibitoriai tai daro. Peroraliai vartojamas KGP inhibitorius yra veiksmingesnis nei didelių dozių antibiotikų, atliekant P. gingivalis iš smegenų. Šis metodas sumažina bakterijų apkrovą ir ligos patologiją, nes, nesukeldamas atsparumo antibiotikams.

Nustačius P. gingivalis AD sergančių pacientų smegenyse, atveria naujas galimybes suprasti ligos patogenezę ir sukurti tikslinį gydymą. Gingipaino inhibitoriai yra perspektyvi terapinė strategija kovojant su šios bakterinės infekcijos neurodegeneraciniu poveikiu.

Sutelkdami dėmesį į P. gingivalis vaidmenį AD, tyrėjai gali ištirti naujus diagnostikos žymenis ir gydymo galimybes, galimai pagerinti pacientų, sergančių šia sekinančia liga, rezultatus.